Περιγραφή

Περισσότερο από κάθε άλλη επιστήμη, η χημεία συνδυάζει το πρακτικό με το αέρινο και το μεγαλοπρεπές. Είναι πιο γνωστή ως η πεζή, κοινότατη πηγή όλων των ουσιών που μας περιβάλλουν, και που με τη βοήθειά τους η ζωή μας παίρνει μορφή και σχήμα. Θεωρούμε δεδομένες τις βαφές που μας ντύνουν με χρώματα μοντέρνα και κεφάτα, τις συνθετικές μυρωδιές που εξωραΐζουν τη δική μας, τα φάρμακα που καταπολεμούν πόνους και αρρώστιες ή τους προηγμένους ημιαγωγούς στα έξυπνα τηλέφωνά μας. Τα υλικά της επιστήμης αυτής αγκαλιάζουν την καθημερινότητά μας: πολυεστέρες και πολυκαρβονικά, οθόνες αφής και μπαταρίες, αντικολλητικά τηγάνια και βαφές που δεν στάζουν, αλλά επίσης φυσικό αέριο και υδρογονάνθρακες.

Η ομορφιά που κρύβει μέσα της η χημεία είναι λιγότερο γνωστή. Πολλές φορές περνά απαρατήρητη, ενώ συχνά απλώς την αγνοούμε ή την παραβλέπουμε. Το βιβλίο που κρατάτε στα χέρια σας θα μας βοηθήσει να τη γνωρίσουμε. Μια σειρά από εκπληκτικές φωτογραφίες, μαζί με τα διαφωτιστικά κείμενα που τις συνοδεύουν, μας επιτρέπουν να θαυμάσουμε τις λεπτεπίλεπτες χιονονιφάδες, λουλούδια με μεθυστικά χρώματα και αρώματα, τις εκπληκτικές αποχρώσεις των μετάλλων όταν τα κατεργαζόμαστε, να νιώσουμε τη γοητεία και τον κίνδυνο της φλόγας ή να αφήσουμε να μας παρασύρει ο αφρός της σαμπάνιας!

Περιεχόμενα

Η πηγαία ομορφιά της στοιχειακής χημείας

1. Ο παιχνιδιάρικος αφρός των φυσαλίδων
   2. Η γοητεία της τακτικότητας των κρυστάλλων
   3. Η δύναμη της καθίζησης
   4. Η πληθωρική απόλαυση της δενδριτικής ανάπτυξης
   5. Η εμπρηστική σαγήνη της φλόγας
   6. Τα προστατευτικά ξόρκια της ηλεκτροχημείας
   7. Η παραδοξότητα των χρωματικών αλλαγών στα φυτά
   8. Γιατί είναι χρήσιμη η θερμότητα
   9. Η οργανική χημεία και οι περιελίξεις των χημικών κήπων
   10. Δημιουργώντας μια πληθώρα σχεδίων

Υστερόγραφο: τέχνη, θαύματα και επιστήμη

Ευχαριστίες
Παράρτημα: μόρια και δομές
Γλωσσάρι

Bιογραφικό Συγγραφέα

Ο Philip Ball είναι επιτυχημένος συγγραφέας βιβλίων εκλαΐκευσης της επιστήμης, όπως τα Critical Mass: How One Thing Leads to Another (2006) και Beyond Weird: Why Everything You Thought You Knew about Quantum Physics Is Different (2018). Η Wenting Zhu είναι εικαστικός, σχεδιάστρια και φωτογράφος. Ο Yan Liang είναι αναπληρωτής καθηγητής στο Πανεπιστήμιο Επιστήμης και Τεχνολογίας της Κίνας, ιδρυτής και υπεύθυνος παραγωγής της εκπαιδευτικής σειράς Beauty of Science.

ΠΕΡΙΛΗΨΗ

Η επανατοποθέτηση φαρμάκων επιταχύνει σημαντικά την ανακάλυψη και ανάπτυξη φαρμάκων με ουσιαστική απήχηση στα σπάνια νοσήματα. Σε συνεργασία με τα δεδομένα μεγάλου όγκου και τις τεχνολογίες τεχνητής νοημοσύνης (AI) ενισχύει την αξιοπιστία των προβλέψεων, αναφορικά με την αποτελεσματικότητα, αλλά και την τοξικότητα του επαναστοχευμένου φαρμάκου. Τα σύγχρονα υπολογιστικά εργαλεία, πλέον, καθοδηγούν και εμπλουτίζουν τις εργαστηριακές προσεγγίσεις, ενώ οι τελευταίες επικυρώνουν τις υποθέσεις εργασίας ή δημιουργούν νέες. Χαρακτηριστικό παράδειγμα καινοτόμων συνεργειών αποτελεί η πλατφόρμα επανατοποθέτησης φαρμάκων Cloudscreen^©, προϊόν καινοτομίας της Cloudpharm PC, μιας ελληνικής νεοφυούς εταιρείας και του Εργαστηρίου Ανάδειξης Βιοδεικτών & Μεταφραστικής Έρευνας του Εθνικού Ιδρύματος Ερευνών.

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Η ανακάλυψη και ανάπτυξη φαρμάκων απαιτεί, συνολικά, σημαντικές δαπάνες και περιλαμβάνει πλήθος ενδιάμεσων σταδίων, μέχρι την έγκριση από τους ρυθμιστικούς οργανισμούς και τη διάθεσή τους στον πολίτη. Σημειώνεται, εδώ, ότι μόνο το 10% νέων φαρμάκων λαμβάνουν έγκριση προς διάθεση στην αγορά (Hernandez et al, 2017). Η επανατοποθέτηση φαρμάκων είναι μια μέθοδος λιγότερο δαπανηρή και χρονοβόρα σε σχέση με την παραδοσιακή μέθοδο ανάπτυξης φαρμάκων. Ο όρος επανατοποθέτηση ή επαναστόχευση φαρμάκων αναφέρεται στην ανεύρεση νέων χρήσεων για εγκεκριμένα ή υπό διερεύνηση φάρμακα για διαφορετικές ιατρικές ενδείξεις από αυτές για τις οποίες χρησιμοποιούνται ήδη. Το φάρμακο το οποίο καταφέρνει να βρει εφαρμογή σε μία νέα ασθένεια καλείται επαναστοχευμένο φάρμακο (Pushpakom et al, 2019).

Η επανατοποθέτηση φαρμάκων επιταχύνει σημαντικά την ανακάλυψη και ανάπτυξη φαρμάκων, γεγονός εξαιρετικής απήχησης στα σπάνια νοσήματα. Σημαντικά, η επανατοποθέτηση φαρμάκων εκτιμάται πως μειώνει, συνολικά, το κόστος και τον χρόνο έρευνας και ανάπτυξης ενός φαρμάκου, περιορίζοντας τον κίνδυνο αποτυχίας.  Χαρακτηριστικά, το 30% φαρμάκων, κατόπιν επανατοποθέτησης, έχει λάβει έγκριση, δίνοντας κίνητρο στην φαρμακευτική βιομηχανία και τις βιοτεχνολογικές εταιρείες να επαναστοχεύσουν υπάρχοντα προϊόντα (Ashburn et al, 2004). Η επανατοποθέτηση φαρμάκων γίνεται μία ολοένα και περισσότερο ελκυστική και παραγωγική προσέγγιση για τον προσδιορισμό νέων θεραπευτικών ενδείξεων ήδη υπαρχόντων εγκεκριμένων φαρμάκων ή κλινικά αποτυχημένων/ υπό διερεύνηση βιοδραστικών μορίων (Sommerford, 2022).

ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΕΙΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΕΠΑΝΑΤΟΠΟΘΕΤΗΣΗ ΦΑΡΜΑΚΩΝ

Υπάρχουν τρεις κύριες προσεγγίσεις για την επανατοποθέτηση φαρμάκων: α) με βάση την ασθένεια, β) με βάση την πρωτεΐνη-στόχο και γ) με βάση το φάρμακο. Στην προσέγγιση με βάση τη ασθένεια προσδιορίζονται οι σχέσεις μεταξύ μιας νέας και μιας παλαιότερης ένδειξης. Στην περίπτωση αυτή, η ασθένεια για την οποία ερευνάται μια πιθανή επαναστόχευση έρχεται στο προσκήνιο και γίνεται προσπάθεια εντοπισμού φαρμάκων, τα οποία θα έχουν κάποια δράση έναντι της υπό μελέτης ασθένειας. Στη δεύτερη προσέγγιση πραγματοποιείται η συσχέτιση γνωστών φαρμακευτικών στόχων και των καθιερωμένων φαρμάκων τους με νέες ενδείξεις. Σε αυτή την περίπτωση στο προσκήνιο μπαίνει ο φαρμακευτικός στόχος και το καθιερωμένο φάρμακο που έχει δράση σε αυτόν τον στόχο και γίνεται προσπάθεια σύνδεσης του συγκεκριμένου ζεύγους στόχος-φάρμακο με μία νέα διαφορετική ασθένεια ή παθολογική κατάσταση. Τέλος, σε μία προσέγγιση με βάση το φάρμακο γίνεται η σύνδεση ενός γνωστού φαρμάκου με έναν νέο φαρμακευτικό στόχο και τη σχετική ένδειξη. Πρωταγωνιστικό ρόλο στην παρούσα περίπτωση έχει το φάρμακο για το οποίο διερευνάται μια πιθανή επαναστόχευση. Εδώ γίνεται προσπάθεια συσχέτισης του υπό μελέτη φαρμάκου με νέους φαρμακευτικούς στόχους και τις αντίστοιχες ιατρικές ενδείξεις (Sommerford, 2022).

ΕΠΑΝΑΤΟΠΟΘΕΤΗΣΗ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΚΑΙ ΤΕΧΝΗΤΗ ΝΟΗΜΟΣΥΝΗ

Η τεχνητή νοημοσύνη (artificial intelligence, ΑΙ) ενισχύει τον τομέα της έρευνας και ανάπτυξης φαρμάκων, εντοπίζοντας και εξάγοντας μοτίβα και στοιχεία από βιοϊατρικά και χημειοπληροφορικά δεδομένα. Οι καινοτόμες τεχνικές ΑΙ και μηχανικής μάθησης (machine learning, ML) αξιοποιούνται στην επανατοποθέτηση φαρμάκων για να συσχετίσουν υπάρχοντα φάρμακα με συγκεκριμένες ενδείξεις ή να συνδυάσουν φάρμακα, ώστε να αντιμετωπιστούν επείγουσες ιατρικές ανάγκες. Η χρήση μεθόδων AI/ML επιταχύνει τη διαδικασία έρευνας και ανάπτυξης νέων φαρμάκων και προσφέρει μια δεύτερη ευκαιρία σε φάρμακα που έχουν αποσυρθεί ή αποτύχει για κάποιες ενδείξεις, να επαναχρησιμοποιηθούν με επιτυχία σε νέες.

Οι προσεγγίσεις AI έχουν ένα ευρύ φάσμα εφαρμογών, που ξεκινά από τις αλληλεπιδράσεις σε μοριακό επίπεδο μεταξύ φαρμάκου και πρωτεΐνης, μέχρι την ενδελεχή επιλογή εκατομμυρίων αρχείων (δεδομένων μεγάλου όγκου) για την εύρεση φαρμάκων και την ενδεχόμενη εφαρμογή τους στη θεραπεία άλλων παθήσεων. Συνοπτικά, αυτές οι στρατηγικές ΑΙ υποστηρίζουν βέλτιστα την εξαγωγή βιβλιογραφίας, την εφαρμογή της μηχανικής μάθησης σε φαρμακογονιδιωματικά δεδομένα και δεδομένα βιοπληροφορικής και χημειοπληροφορικής, καθώς και την εξόρυξη δεδομένων (data mining) από ηλεκτρονικά ιατρικά αρχεία (Electronic Medical Records, EMR).

Με τη βοήθεια της τεχνητής νοημοσύνης ελέγχονται τεράστιες ποσότητες δεδομένων, ώστε να εντοπιστούν φάρμακα που χρησιμοποιούνται ήδη, με επιτυχία, με σκοπό την επανατοποθέτησή τους σε νέα ένδειξη για μέγιστο κλινικό όφελος και περιορισμό των ανεπιθύμητων ενεργειών, πόσο δε μάλλον για ενδείξεις που στερούνται φαρμακευτικής αγωγής. Δεδομένου ότι η ασφάλεια των φαρμάκων που κυκλοφορούν στην αγορά έχει ελεγχθεί σε κλινικές δοκιμές, η επανατοποθέτηση γνωστών φαρμάκων δύναται να δώσει την φαρμακευτική αγωγή στον ασθενή πιο άμεσα και με σημαντικά μειωμένο κόστος (Sommerford, 2022). Αντίστοιχα, αναφορικά με τα βιοδραστικά μόρια που έχουν αποτύχει, διερευνάται ο χημικός χώρος (chemical space) εκ νέου, συνδυαστικά και απορρέουν προβλέψεις επανατοποθέτησης. Ως χημικός χώρος ορίζεται ένας θεωρητικός χώρος, οποίος περιλαμβάνει όλα τα πιθανά χημικά μόρια (χημικές ενώσεις) που μπορούν να συντεθούν. Το θεωρητικό μέγεθος του χώρου αυτού εκτιμάται στα περίπου 10⁶⁰ χημικά μόρια (Reymond et al, 2012).

Η ΑΙ, στο αυτό πλαίσιο, συμβάλλει στη βελτιστοποίηση των κλασσικών υπολογιστικών μεθόδων, όπως είναι η μοριακή πρόσδεση (molecular docking). Η μέθοδος της μοριακής πρόσδεσης είναι μια τεχνική μοριακής μοντελοποίησης, με την οποία διερευνώνται σε τρισδιάστατο επίπεδο οι σχέσεις χημικών ενώσεων (ή φαρμάκων) με πρωτεΐνες, οι οποίες αποτελούν απαραίτητα δομικά στοιχεία για κάθε ζωντανό οργανισμό. Η τεχνική αυτή είναι ευρέως διαδεδομένη και χρησιμοποιείται εδώ και αρκετά χρόνια από την επιστημονική κοινότητα, αλλά και από τις φαρμακοβιομηχανίες για τον σχεδιασμό φαρμάκων. Ωστόσο, παρά το υψηλό ποσοστό θετικών αποτελεσμάτων, υπάρχουν περιπτώσεις όπου η συγκεκριμένη τεχνική αποδίδει ψευδώς αληθή αποτελέσματα, τα οποία δεν είναι αντιπροσωπευτικά. Με τη χρήση αλγορίθμων ΑΙ μπορούν να εντοπιστούν αυτά τα λανθασμένα ευρήματα και να χρησιμοποιηθούν για τη βελτιστοποίηση της μεθοδολογίας της μοριακής πρόσδεσης, ώστε να αυξηθεί η αξιοπιστία των αποτελεσμάτων. Με αυτόν τον τρόπο η διαδικασία του σχεδιασμού νέων φαρμάκων μπορεί να επιταχυνθεί με αξιοπιστία (Adeshina et al, 2020).

ΔΥΣΚΟΛΙΕΣ ΤΗΣ ΕΠΑΝΑΤΟΠΟΘΕΤΗΣΗΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝ

Με τις κλασικές τεχνικές έρευνας και ανάπτυξης φαρμάκων, η γνώση των αποτυχημένων δοκιμών και υπολογισμών είναι περιορισμένη και συχνά δεν βλέπει το φως της δημοσιότητας. Ως εκ τούτου, η επανατοποθέτηση φαρμάκων χαρακτηρίζεται από ποικίλα ζητήματα και περιορισμούς, που πρέπει να ληφθούν υπόψη. Μερικές φορές είναι αδύνατο να είναι διαθέσιμα τα απαραίτητα δεδομένα για την κατάλληλη ανάλυση παλαιότερων φαρμάκων, καθώς ενίοτε δεν επιτυγχάνεται η βελτιστοποίηση του κλινικού oφέλους του υπό μελέτη φαρμάκου σε βιολογικό επίπεδο ή ο σχεδιασμός της μελέτης ήταν διαφορετικός. Κάποιες φορές υπάρχουν κλινικές δοκιμές με μικρό αριθμό συμμετεχόντων, με αποτέλεσμα να μην επαρκούν τα διαθέσιμα στατιστικά στοιχεία, οπότε και απαιτούνται διαφορετικοί χειρισμοί, ειδικά, όταν πρόκειται για σπάνια νοσήματα (Zhou et al, 2020).

Η στρατηγική της επανατοποθέτησης φαρμάκων γίνεται ολοένα και πιο δημοφιλής, καθώς η τεχνητή νοημοσύνη ανοίγει την πόρτα σε νέες γνώσεις, αναφορικά με τους φαρμακευτικούς στόχους και την παθοβιοχημεία των ασθενειών, επιταχύνοντας και αυξάνοντας τις πιθανότητες επιτυχίας των επαναστοχευμένων φαρμάκων, ενώ παράλληλα κατακτάται σε μεγαλύτερο βαθμό η γνώση του χημικού χώρου. Εν κατακλείδι, αυτή η διαδικασία φέρει την υπόσχεση του κλινικού όφελους και της πιο άμεσης πρόσβασης στις κατάλληλες θεραπευτικές προσεγγίσεις.

Η ΠΛΑΤΦΟΡΜΑ CLOUDSCREEN^©

Η νεοφυής εταιρεία Cloudpharm PC, σε συνεργασία με το Εργαστήριο Ανάδειξης Βιοδεικτών & Μεταφραστικής Έρευνας του Εθνικού Ιδρύματος Ερευνών, αναπτύσσουν την πλατφόρμα επανατοποθέτησης φαρμάκων Cloudscreen^©. Με τη χρήση αλγορίθμων AI και ML, η πλατφόρμα αξιοποιεί ψηφιοποιημένη επιστημονική πληροφορία από έναν μεγάλο όγκο δεδομένων, η οποία σε συνδυασμό με πειραματική επαλήθευση των προβλέψεων έχει ως στόχο να προτείνει νέες ενδείξεις για εμπορικά διαθέσιμα ή υπό εξέταση φαρμακευτικά προϊόντα και για συγκεκριμένες κατηγορίες πληθυσμού, με εκτίμηση τοξικότητας. Με αυτόν το τρόπο, μπορούν να προβλεφθούν νέες θεραπευτικές λύσεις για νέες παθήσεις.

Η παρούσα έρευνα υποστηρίζεται από το Ευρωπαϊκό Ταμείο Περιφερειακής Ανάπτυξης της Ευρωπαϊκής Ένωσης και εθνικούς πόρους μέσω του Επιχειρησιακού Προγράμματος Ανταγωνιστικότητα, Επιχειρηματικότητα και Καινοτομία, στο πλαίσιο της πρόσκλησης ΕΡΕΥΝΩ—ΔΗΜΙΟΥΡΓΩ— ΚΑΙΝΟΤΟΜΩ (κωδικός έργου: T2ΕΔΚ-03153)

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

Adeshina, Y. O., Deeds, E. J., and Karanicolas, J., 2020. Machine learning classification can reduce false positives in structure-based virtual screening. Proc Natl Acad Sci U.S.A., 117(31), 18477-18488. https://doi.org/10.1073/pnas.2000585117

Ashburn, T. T., and Thor, K. B., 2004. Drug repositioning: identifying and developing new uses for existing drugs. Nat Rev Drug Discov., 3(8), 673–683. https://doi.org/10.1038/nrd1468

Hernandez, J. J., Pryszlak, M., Smith, L., Yanchus, C., Kurji, N., Shahani, V. M., and Molinski, S. V., 2017. Giving Drugs a Second Chance: Overcoming Regulatory and Financial Hurdles in Repurposing Approved Drugs As Cancer Therapeutics. Front Oncol, 7, p. 273. https://doi.org/10.3389/fonc.2017.00273

Pushpakom, S., Iorio, F., Eyers, P. A., Escott, K. J., Hopper, S., Wells, A., Doig, A., Guilliams, T., Latimer, J., McNamee, C., Norris, A., Sanseau, P., Cavalla, D., & Pirmohamed, M., 2019. Drug repurposing: progress, challenges and recommendations. Nat Rev Drug Discov, 18(1), 41–58. https://doi.org/10.1038/nrd.2018.168

Reymond, J. L., and Awale, M., 2012. Exploring chemical space for drug discovery using the chemical universe database. ACS Chem Neurosci, 3(9), 649–657. https://doi.org/10.1021/cn3000422

Sommerford, Ν., 2022. Drug Repurposing Basics, https://www.iqvia.com/ , May 12.

Zhou, Y., Wang, F., Tang, J., Nussinov, R., and Cheng, F., 2020. Artificial intelligence in COVID-19 drug repurposing. Lancet Digit Health, 2(12), e667–e676. https://doi.org/10.1016/S2589-7500(20)30192-8